「椎間板線維輪の恒常性を維持する遺伝子とその分子メカニズムの解明」をNat Communに発表

私たちは、椎間板線維輪を構成するコラーゲン組織の形成に必須な遺伝子を発見し、それを用いた椎間板の再生医療に成功しました。

脊椎椎間板ヘルニアを始めとした椎間板の病気が引き起こす腰痛、下肢痛は日常生活の質を大きく低下さ せます。消炎鎮痛剤の内服やブロック注射などの治療は長期の通院が必要になります。また手術では脊髄神経を圧迫している椎間板を除去することが一般的ですが、この治療法では椎間板変性、もしくは変形性脊椎症への進行を予防することはできません。そこで壊れた椎間板を修復する治療法が望まれますが、これは現時点において、まだ実現していません。特に椎間板の外壁をなす線維輪は、その発生や再生メカニズムは不明な点が多く、基礎研究レベルの発展が必要です。

本研究では、まず、転写因子Mkxがマウスの椎間板の繊維輪外輪やヒトの椎間板においても線維輪外輪に強く発現することを見出しました。

次に、Mkxノックアウトマウスを用いた解析では、ノックアウトマウスの椎間板線維輪外輪のコラーゲン細線維径が小さいことが確認されました。また、野生型と比べてノックアウトマウスは加齢に伴い徐々に椎間板変性が進行することも分かり、力学的に脆弱な線維輪組織が形成されていることが確認されました

さらに、Mkxの細胞分化における役割を調査したところ、マウス胚由来の間葉系幹細胞であるC3H10T1/2にMkxを導入した細胞は形態が紡錘形に変化し、種々の腱・靭帯関連遺伝子の発現の上昇が認められ、Ⅰ型コラーゲンを生成するようになりました。このことから、Mkxは間葉系幹細胞を、線維輪外輪組織を形成する能力をもった細胞へと誘導する力があることが分かりました。

また、この細胞はマウス椎間板変性モデルの椎間板線維輪内に移植すると、そこに豊富なⅠ型コラーゲン線維 を形成し、健常組織に近い物性をもつことも確認されました。つまり、Mkxで誘導された細胞を用いることで、傷んだ線維輪組織を修復できる可能性を示唆することができました。

本研究において、Mkx は椎間板線維輪外輪の形成に重要な因子であることが明らかになりました。またこれまで困難とされてきた椎間板線維輪の再生の可能性を、転写因子と間葉系幹細胞を組み合わせることで示すことができた研究は世界で初めてです。

多くの患者が存在する椎間板ヘルニアや椎間板変性症、さらに進行した変形性脊椎症に対し、この結果を応用することで椎間板再生という新しい治療が開発されることが期待され ます。

研究成果は、国際科学誌 Nature communications に、2016 年 8 月 16 日午前10時(英国時間)にオンライン版が発表されました。

Nakamichi R, et al. Mohawk promotes the maintenance and regeneration of the outer annulus fibrosus of intervertebral discs. Nat Commun. 2016 Aug 16;7:12503.

http://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20160816.pdf

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東京医科歯科大学 医歯学総合研究科 システム発生・再生医学分野

​教授 浅原弘嗣

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